Når Jake Blues (John Belushi) slipper ut av fengselet, begir han og broren hans, Elwood, seg(Dan Aykroyd) i vei for å besøke det barnehjemmet hvor de vokste opp og ble oppdratt av nonner. De får greie på at kirken har trukket tilbake støtten til barnehjemmet som kommer til å bli solgt dersom ikke eiendomsskatten blir betalt innen elleve dager. Brødrene beslutter at de skal skrape sammen pengene ved å samle det gamle bluesbandet, og lage en liten konsert. De er kanskje på "oppdrag fra Gud", men hele tiden skaffer de seg nye fiender.
Melvin er en vellykket forfatter som bor på Manhattan. Han lider av nevroser og har en ganske ufordragelig oppførsel. Han skifter såpe hver gang han skal vaske seg, tar med seg eget plastbestikk til stamkafeen, kan ikke berøre noen, og går i sikksakk på fortauet for ikke å tråkke på streker. Med innbitt homofobi har han bare forakt for sin homofile kunstnernabo Simon og hunden hans. Melvin kan til nød, og bare ved hjelp av sin skarpe, syrlige tunge, forholde seg til servitøren Carol. Når naboen blir grovt skamslått og hunden trenger oppbevaring, blir han tvunget til å ta vare på den, og konsekvensene blir voldsomme og nesten uoverkommelige for nevrotikeren Melvin.
Jack Lucas er egosentrisk radio DJ på en radiostasjon i USA. Men hans ego raser mot bunnen når han avviser en innringer til sitt program, og vedkommende går rakt av sted og skyter syv personer på en trendy klubb. Jack vil gjøre ende på alt ved å gjøre ende på seg selv. Men i siste øyeblikk reddes han av en gjeng med hjemløse under ledelse av den forskrudde Parry. Mens Jack kommer seg ut av selvmordstrangen finner han ut at Parry er besatt av to ting: den hellige gral, og en ung dame ved navn Lydia. Jack finner ut at Parrys eneste sjanse til å leve et normalt liv igjen, er hvis han finner kjærligheten med den langt mer normale Lydia.
Bree er en pen og respektabel kvinne, som lever et ytterst normalt liv his man ser stort pa at hun i virkeligheten er en transseksuell mann! Hver dag sliter hun seg giennom to forskjellige jobber, og hvert ere blir spart til den endelige kjennsskifteoperasjonen hun trenger. Men bare en uke fer den store dagen mottar hun en telefon som snur opp-ned pa livet hennes. Det ser ut til at en flyktig affare tra den gang hun levde som Stanley har resultert i en senn. Han hefer Toby, er i ungdomsfengsel, og har stort behov for sin "fars" hjelp!
Reynold spiller rollen som Banditt - En tøff trailersjåfør som aksepterer den ultimate utfordringen: Å hente en last med Coors-øl i Texarkana - nærmeste sted derdet selges lovlig - og frakte det tvers over USA til Atlanta i løpet av 48 Timer. Belønningen ? $80 000! Resultatet? de villeste biljaktene og krasjene som noensinne er filmer! Årsaken? Texas - sheriffen Buford T. Justice, kjent som "Smokey", blir helt besatt av tanken på å arrestere den ufangelige Banditt da han slår seg sammen med den rømte bruden til Smokeys sønn!
Lloyd og Harry er to menn som er virkelig ubeskrivelig dumme. Når Mary, en vakker kvinne, mister en viktig koffert med penger, før hun forlater Aspen, bestemmer de to vennene (som har funnet kofferten) å returnere den til henne. Etter noen "eventyr" kommer de endelig til Aspen hvor de bruker de tapte pengene og kjemper for Marias hjerte.
Tre forskjellige kvinner med forskjellige grunner til å komme seg vekk fra livet de lever, drar sammen på en reise fra østkyst til vestkyst. I løpet av turen erfarer de nye sider ved seg selv og sine reisefeller, som gir håp og muligheter for et bedre liv.
Er du klar til å løpe vilt rundt med hundrevis av nakne studenter i en av de sprøeste collage-tradisjonene som finnes? Da vil du elske denne helt nye og sprøe biten av American Pie blir servert i ren Stifler-stil i American Pie-avsnittet: The Naked Mile!