Melvin er en vellykket forfatter som bor på Manhattan. Han lider av nevroser og har en ganske ufordragelig oppførsel. Han skifter såpe hver gang han skal vaske seg, tar med seg eget plastbestikk til stamkafeen, kan ikke berøre noen, og går i sikksakk på fortauet for ikke å tråkke på streker. Med innbitt homofobi har han bare forakt for sin homofile kunstnernabo Simon og hunden hans. Melvin kan til nød, og bare ved hjelp av sin skarpe, syrlige tunge, forholde seg til servitøren Carol. Når naboen blir grovt skamslått og hunden trenger oppbevaring, blir han tvunget til å ta vare på den, og konsekvensene blir voldsomme og nesten uoverkommelige for nevrotikeren Melvin.

Kan dronning Kleopatra få oppført et storslått byggverk på tre måneder og imponere selvgode Julius Cæsar? Arkitekten Linealis får ansvaret, men han blir krokodillemat om han ikke holder fristen. Her trengs et mirakel - eller kanskje gallisk trylledrikk? Han oppsøker Miraculix, og sammen med våre to hardtslående venner drar trollmannen til Egypt for å få fart i byggesakene. Men i Kleopatras rike er det ikke bare krokodillene som er farlige. Criminalis, hoffarkitekten som føler seg snytt for byggeoppdraget, vil sabotere prosjektet, koste hva det koste vil.

Rhode Island Statspoliti-mann Charlie Baileygates har en splittet personlighetsforstyrrelse. En personlighet er gal og aggressiv, mens den andre er mer vennlig og rolig. Begge disse personlighetene blir forelsket i den samme kvinnen som heter Irene etter at Charlie har mistet sine medisiner.

Jerry (Brad Pitt), en motvillig småkjeltring, har blitt stilt ovenfor to alternativer. Det første er fra sin mafiasjef som vil ha ham til å reise til Mexico for å hente en uvurderlig, antikk pistol kjent som "Meksikaneren". Alternativt kan han ende opp med en sementblokk på bunnen av havet. Det andre alternativet er fra kjæresten Samantha (Julia Roberts) som vil at han skal slutte med forbrytelser, og bli en ærlig og hederlig mann. Jerry resonerer seg raskt frem til at det er bedre å være i live med kjærlighetsproblemer fremfor det andre mer radikale alternativet. Kursen settes mot Mexico. Å finne pistolen er lett. Å få den tilbake til USA er en helt annen sak. Det hviler visstnok en legendarisk forbannelse over pistolen - en forbannelse Jerry etter hvert tror sterkt på. Især når Samantha blir tatt som gissel av leiemorderen Leroy (James Gandolfini) for å sikre at Jerry ikke ødelegger oppdraget og at Meksikaneren ender opp i gale hender.