Επιστρέφοντας στο Λονδίνο της βικτοριανής περιόδου, από τη στρατιωτική του θητεία στο Αφγανιστάν, ο στρατιωτικός γιατρός Δρ. Γουάτσον δέχεται να συγκατοικήσει με τον ιδιοφυή αν και αλλόκοτο Σέρλοκ Χολμς, που δηλώνει πως "ασχολείται επαγγελματικά με το έγκλημα". Όχι, δεν είναι απατεώνας, αλλά ο καλύτερος ιδιωτικός ντετέκτιβ του κόσμου, και είναι ικανός να διαλευκάνει μυστήρια χρησιμοποιώντας τη παρατηρητικότητα και το κοφτερό μυαλό του. Παρά τις διαφορές τους, οι δυο άντρες θα σχηματίσουν μια αδιάσπαστη συμμαχία. Αναλαμβάνουν να διαλευκάνουν σκοτεινές υποθέσεις, αναζητώντας και αποκρυπτογραφώντας κρυφά στοιχεία και αινιγματικούς ανθρώπους. Η πρώτη τους υπόθεση αφορά μια νεαρή κοπέλα που είδε την αδερφή της να πεθαίνει από άγνωστη αιτία λίγο πριν τον γάμο της. Τώρα, η ίδια πρόκειται να παντρευτεί, και φοβάται πως θα πεθάνει με τον ίδιο τρόπο.

Ο εκκεντρικός ντετέκτιβ Σέρλοκ Χολμς και ο πιστός του φίλος και βοηθός Δρ. Γουάτσον θα αγωνιστούν για να ξεσκεπάσουν μια φονική πλεκτάνη που απειλεί να καταστρέψει την Αγγλία.

Ένας διάσημος κατασκευαστής παιχνιδιών πέφτει θύμα απαγωγής. Μόνη ελπίδα της κορούλας του Ολίβιας για να τον εντοπίσει, ο μεγάλος ποντικο-ντεντέκτιβ Μπάζιλ. Όλα τα στοιχεία δείχνουν προς τον καθηγητή Ράτιγκαν, το μεγαλύτερο εγκληματικό εγκέφαλο του Λονδίνου που πάντα καταφέρνει να ξεγλιστράει απ’ τα χέρια του Μπάζιλ. Άραγε θα τα καταφέρει και αυτή τη φορά να ξεφύγει;

Όταν μία όμορφη γυναίκα δηλώνει την εξαφάνιση του άντρα της, η έρευνα για την ανακάλυψη του ταξιδεύει τον Σέρλοκ Χολμς και τον δόκτορα Γουότσον στην Σκοτία όπου αποκαλύπτουν ένα σχέδιο που περιλαμβάνει μία μυστική κοινωνία, τις Βασιλικές Μυστικές Υπηρεσίες και το... τέρας του Λοχ Νες. Πριν όμως συνδέσει τα κομμάτια του παζλ, κάνει ένα λάθος που ίσως θέσει σε κίνδυνο την εθνική ασφάλεια της Βρετανίας και... την προσωπική του φήμη!

Όταν ο Σερ Μπάσκερβιλ πεθαίνει ξαφνικά, ο ανιψιός του, Σερ Χένρι Μπάσκερβιλ, επιστρέφει από την Νότια Αφρική. Ο τοπικός γιατρός ανησυχεί για τον Χένρι, αφού είναι πεπεισμένος πως ο θείος του πέθανε από τρόμο. Για αυτό καλεί τον ντετέκτιβ Σέρλοκ Χολμς και του αφηγείται την κατάρα της οικογένειας που έχει σχέση με έναν τερατώδες σκύλο. Ο Χολμς σύντομα καταλαβαίνει πως η ζωή του Χένρι είναι σε μεγάλο κίνδυνο.

Στη βρετανική επαρχία του 1947, ο 93χρονος Σέρλοκ Χολμς αρχίζει να έχει έντονα σημάδια απώλειας μνήμης. Ενώ πιάνει φιλία με έναν ανήλικο θαυμαστή του, γιο της οικονόμου του, προσπαθεί ταυτόχρονα να θυμηθεί και να διαλευκάνει μια άλυτη για 30 χρόνια υπόθεση.

Οι φόνοι του Τζακ του Αντεροβγάλτη. Ο Σέρλοκ Χολμς σηκώνει το πέπλο της μυστικοπάθειας, της διαφθοράς και του τρόμου στην καρδιά του ίδιου του αγγλικού θρόνου. Στοιχείο με στοιχείο… Φόνο με φόνο…

Ο Σέρλοκ Χολμς αναλαμβάνει να λύσει το μυστήριο μιας σειράς φόνων που συμβαίνουν στην αγγλική επαρχία και που οι ντόπιοι τους αποδίδουν στο λαγωνικό της οικογένειας Μπάσκερβιλ. Σύμφωνα με το θρύλο, το σκυλί επιτέθηκε και ξέσκισε το λαιμό του βάναυσου αφεντικού του, λίγο πριν εκείνος το σκοτώσει μαχαίρι. Το ζώο στοίχειωσε και ξερνώντας φωτιά από το στόμα εξοντώνει όποιον θελήσει να κατοικήσει στον πύργο των Μπάσκερβιλ.

Όταν ένα σημείωμα που απειλεί τη βασίλισσα της Αγγλίας φτάνει στα χέρια του Σέρλοκ Χολμς, αυτός και ο βοηθός του δόκτωρ Γουάτσον είναι οι μόνοι που μπορούν να τη σώσουν και να συλλάβουν τον υπεύθυνο και διαβόητο εγκληματία Τζέιμς Μοριάρτι.