Niemand mag den Lehrer Paul Hunham (Paul Giamatti) – weder seine Schüler noch seine Kollegen, noch der Schulleiter. Alle finden seine Aufgeblasenheit und Starrheit nervtötend. Da er keine Familie hat und in den Weihnachtsferien 1970 nirgendwo hingehen kann, bleibt Paul trotzdem in der Schule, um die Schüler zu beaufsichtigen, die nicht nach Hause fahren können. Nach ein paar Tagen ist nur noch ein Schüler übrig, ein 15-Jähriger namens Angus (Dominic Sessa), ein guter Schüler, der wegen seines schlechten Benehmens jedoch immer von der Schule zu fliegen droht. Zu Paul und Angus gesellt sich die Chefköchin Mary (Da'Vine Joy Randolph) – eine afroamerikanische Frau, die sich um die Söhne von Privilegierten kümmert und deren eigener Sohn kürzlich im Vietnamkrieg gefallen ist. Diese drei sehr unterschiedlichen Schiffbrüchigen bilden eine unwahrscheinliche Weihnachtsfamilie, die während zwei sehr verschneiten Wochen in Neuengland komische Missgeschicke erlebt.

Nach dem Tod seiner Mutter im Jahr 1021 wird der neunjährige Rob Cole in London zum Waisenkind. Er begegnet dem fahrenden Bader Henry Croft, der ihn nach anfänglichem Widerwillen als Lehrling zu sich nimmt. Bei ihm lernt Rob fundamentale Geheimnisse der Heilkunst des Mittelalters. Als der Bader an grauem Star erkrankt und durch einen jüdischen Arzt geheilt wird, reift in Rob der Wunsch Medizin zu studieren. So begibt er sich auf eine abenteuerliche Reise in den Orient nach Isfahan, um beim berühmten Arzt Ibn Sina zu lernen und ein Medicus zu werden.

Neïla Salah hat es geschafft: Sie wurde an der renommierten Pariser Assas Law School angenommen und ist auf dem besten Weg, Anwältin zu werden und sich damit endlich ihren großen Traum zu erfüllen. Doch schon am ersten Tag läuft alles schief: Neïla kommt zu spät – ausgerechnet zur Vorlesung von Professor Pierre Mazard, der für sein provokantes Verhalten und seine verbalen Ausfälle bekannt ist. In seiner nicht im Entferntesten politisch korrekten Art nimmt er die junge Studentin vor versammeltem Hörsaal sofort aufs Korn. Doch diese Begegnung bleibt nicht ohne Folgen. Mazard wird von der Universitätsleitung vor die Wahl gestellt: Entweder er verlässt die Uni oder er glättet die Wogen, indem er Neïla hilft, einen prestigeträchtigen Rhetorikwettbewerb zu gewinnen.

Das Klassentreffen führt sie wieder zusammen: Jim, Stifler, Finch, Kevin und Oz. 10 Jahre ist es jetzt her, dass sie die High School hinter sich gelassen haben, und in ihrem Leben hat sich viel verändert. Ging es früher nur um Sex, so müssen sie heute als Erwachsene Verantwortung übernehmen. Theoretisch. Denn mit dem Erwachsenwerden haben alle noch ihre Probleme, trotz ihrer mittlerweile 30 Jahre. Dies müssen sie und ihre (Ex-)Freundinnen spätestens während ihres turbulenten American Pie Klassentreffens einsehen, bei dem sie auch alte Bekannte wie den Sherminator, Jims Dad und – natürlich – Stifflers Mom wiedersehen.

Ein Naivling vom Lande zieht in die Großstadt, um ein Kunststudium aufzunehmen. Nach kurzer Zeit erlebt er einige seltsame Dinge: Sein Mitbewohner entpuppt sich als der von Bodyguards beschützte Sohn eines Mafiabosses, seine Kommilitonin will ihn unbedingt in die Liebe einweihen, und auch sein attraktiver Kunstprofessor scheint es auf ihn abgesehen zu haben.