הסרט מגולל את הסאגה של הנצחיים, גזע של ישויות מגלקסיה מרוחקת שחיים בכדור הארץ ועיצבו את ההיסטוריה והתרבויות שלו עוד משחר האנושות. אחרי האירועים של "הנוקמים: סוף המשחק", טרגדיה לא צפויה מאלצת את הנצחיים, חוצנים שחיו בכדור הארץ בחשאיות במשך אלפי שנים, לצאת מהצללים ולהתאחד על מנת להגן על האנושות פעם נוספת מול האויב העתיק ביותר של בני האדם: יצורים מפלצתיים בשם הסטיות.

לאחר שהם חונים בבסיס הכוכבים ארהרארט, במאחז בשולי מרחב הפדרציה, האנטרפרייז יוצאת למשימתה בת 5 השנים, אך היא מותקפת קשות בגל בלתי עציר של חוצנים זרים שמאלצים את הצוות לנטוש את הספינה. כשהצוות מגיע לכוכב לכת בלתי מוכר ללא אמצעי חילוץ, הם מוצאים את עצמם במרכזו של סכסוך מול אויב חסר רחמים המאיים על הפדרציה והעקרונות המנחים אותה.