Huikeaan menestykseen yltäneen Resident Evil -elokuvasarjan neljäs osa perustuu tälläkin kertaa huippusuosittuun videopelisarjaan. Alice (Milla Jovovich) jatkaa matkaansa maailmassa, joka on uhrinsa zombeiksi muuttavan virusinfektion runtelema, löytääkseen viimeiset eloonjääneet ja johdattaakseen heidät turvaan. Hänen kalmankatkuinen taistelunsa Umbrella Corporationia vastaan käy entistä kiivaammaksi, mutta hän saa yllättäen apua vanhalta ystävältä. Uusimmat tiedot ihmisten turvapaikasta saavat heidät suuntaamaan kulkunsa kohti Los Angelesia, mutta todellisuudessa tuhannet zombit ovat ottaneet kaupungin haltuunsa - ja Alice tovereineen on astumaisillaan suoraan kuolettavaan ansaan.
On vuosi 2267. Ympäristön tuhoutuminen on pakottanut ihmiset elämään täyteen ahdetuilla avaruusasemilla. Lääkäri Laura Portman haaveilee muutosta Rhea-paratiisiplaneetalle ja ottaa siksi vastaan työn rahtialus Kassandralla. Matkan aikana Laura alkaa aavistella, että aluksessa on miehistön lisäksi jokin muukin elävä olento, joka piilottelee lastin seassa.