Cady Heron (Lindsay Lohan), koju su roditelji zoolozi odgojili u afričkoj divljini, misli da zna sve o 'preživljavanju najspremnijih'. No zakon džungle poprima posve novo značenje kada kod kuće školovana 15-godišnjakinja prvi put dođe u javnu srednju školu. Pokušavajući pronaći svoje mjesto među sportašima, matematičarima i drugim supkulturama, Cady se put ukrsti s najopasnijom vrstom – kraljicom pčela, odnosno cool i proračunatom Reginom George (Rachel McAdams), predvodnicom najmodernije školske klike, Plastičarki. Kad se Cady zaljubi u Reginina bivšeg dečka Aarona Samuelsa (Jonathan Bennett), to povrijedi kraljicu te ona planira uništiti Cadynu društvenu budućnost. Cady ubrzo sama pusti kandže kad započne urnebesan rat djevojaka pred kojim cijela škola potraži zaklon.

Nekolicina učenika srednje škole Herrington sumnja da su im profesore zaposjeli vanzemaljci. Casey i Delilah započinju istragu, no ono što otkriju je veoma šokantno. Krijući se u ormaru u garderobi, vide kako dvoje profesora dave medicinsku sestru. U šoku su, no uspiju pobjeći. Nekoliko trenutaka poslije medicinska sestra čini se živa, no nekako drukčija, baš kao i svi profesori i većina učenika. Čini se da samo Casey, Delilah i četvero drugih učenika sumnjaju na nešto. Profesor kemije napokon nađe dokaz o izvanzemaljskoj infekciji i objasni im kako će ubiti zaražene ljude. U očajničkom pokušaju da spase školu, gradić, a možda i čitav svijet, njih dvoje se udruže s dilerom droge Zekeom, sportskom zvijezdom Stanom i novopridošlom ljepoticom Marybeth.

U ovoj animiranoj pustolovini majstor Splinter vraća četiri Nindža kornjače u formu kako bi porazile čudovišta koja rade kaos po New Yorku.