Mary Daisy Dinkle (Toni Collette) é uma menina solitária de oito anos, que vive em Melbourne, na Austrália. Max Jerry Horovitz (Philip Seymour Hoffman) tem 44 anos e vive em Nova York. Obeso e também solitário, ele tem Síndrome de Asperger. Mesmo com tamanha distância e a diferença de idade existente entre eles, Mary e Max desenvolvem uma forte amizade, que transcorre de acordo com os altos e baixos da vida.

Yusuke Kafuku, ator e diretor de teatro, ainda incapaz, depois de dois anos, de lidar com a perda de sua amada esposa, aceita dirigir Tio Vanja em um festival de teatro em Hiroshima. Lá ele conhece Misaki, uma jovem introvertida, designada para dirigir seu carro. Entre os passeios, segredos do passado e confissões sinceras serão revelados.