Wade Wilsons dager som Deadpool er forbi, og strever med sitt i det sivile livet. Men når hans verden står overfor en eksistensiell trussel, må Wade motvillig ta på den røde dressen igjen, med en motvilligere... motvilligest? Uansett, han må overtale Wolverine til å — Faen, synopsiser er så jævla dumme.

Superhunden Krypto må overbevise en merkelig gruppe herreløse dyr – en hund, en gris, en skilpadde og et ekorn – for å mestre de nyvunne kreftene og hjelpe ham med å redde Justice League.