Peter, Raymond og Egon pakker sammen protonene nok en gang i denne filmen - for å skremme vekk Manhattens onde ånd. Etter at de tre har lykkes med sin bekjempelse av byens slimete uhyrer, er de blitt arbeidsløse. Men - en gammel tyrann vender tilbake til jorden gjennom portrettet sitt på bymuseet. Han vil gjøre New York til verdens skumleste sted å leve. Det finnes bare et sted å søke hjelp: Ghostbusters...

Inspektør Sebastian Rizzo, best kjent som "Flatfoot", er en kraftig og fargerik politimann, som heller bruker knytnevene enn skytevåpen. Da Flatfoot oppdager at en hensynsløs internasjonal narkotikabande har begynt å operere i hans kjære barndomsby Napoli, blir Flatfoot rasende. Han setter igang og renser opp på sin spesielle måte. Flatfoot overordnede tror hele tiden han overdriver og derfor må han til slutt be den lokale mafiaen om litt hjelp...

Spøkelsesdoktoren James Harvey og hans datter Kat ankommer til det gamle spøkelseslottet Whipstaff Manor. Slottets griske eier, Carrigan Crittendon, har henvendt seg til dr. Harvey for å drive ut slottets usynlige beboere: et vennlig, men ensomt spøkelse som heter Casper, hvis eneste ønske er å finne en venn, og hans skandaløse onkler, Stretch, Stinkie og Fatso (”Spøkelsestrioen”). Dersom alt går etter planen, kommer Carrigan og Dibs til å kunne slå kloen i slottets myteomspunne skatt. I mellomtiden har Casper funnet en venn i Kat, men Spøkelsestrioen aksepterer ingen mennesker i sitt hus…