Há várias maneiras de perder a vida para um homicida. Estamos perante uma caça a um serial killer em São Francisco. Poucos casos na história do crime são tão intrigantes como o de Zodiac, um atirador bizarro com um capuz de carrasco que confunde a polícia com dúzias de cartas que contêm mensagens e criptogramas sinistros.
Harry Callahan é um implacável detective de São Francisco a quem chamam Dirty Harry. Um atirador furtivo psicopata autodenominando-se Scorpio, já matou duas vezes e mantém a cidade sob tensão com a ameaça de matar de novo. Harry vai apanhá-lo, de uma maneira ou de outra - não importa o que os regulamentos dizem.
Vítima de abusos sexuais durante a infância, Aileen Wuornos tornou-se prostituta ainda na adolescência. Pobre, abandonada por todos, passou a fazer das ruas a sua casa e da prostituição de rua a sua escola de vida. Desesperada e desiludida, conhece Selby, uma jovem lésbica, bastante mais nova e em conflito com a sua própria sexualidade, e com quem Aileen se envolve. Após assassinar um cliente que a violentou, Aileen começa a matar e roubar os seus clientes, tornando-se numa assassina em série.
Um assassino profissional, entretanto retirado, é perseguido pelo seu alter-ego. Entretanto, um detective começa a trabalhar no caso de um serial killer que a levará até onde não pensava ser possível.
Cameron Poe, um prisioneiro em liberdade condicional, aproveita a boleia de um avião cheio de condenados altamente perigosos para sair o mais depressa que pode da prisão e voltar para junto da sua família. Mas as coisas complicam-se quando o grupo de detidos, liderado por Cyrus "O Vírus" Grissom, decide tomar controlo do avião e usá-lo para fugir.
Determinado em vingar a morte do irmão, o Xerife John Wydell e um grupo de polícias fortemente armados cercam a casa da família Firefly. Durante um intenso tiroteio, Otis e a irmã, Baby, conseguem escapar ilesos. Foragidos, Otis e Baby juntam-se ao pai, o Capitão Spaulding, matando tudo e todos que se atravessam no seu caminho. Mas o Xerife Wydell está determinado em fazer justiça pelas próprias mãos… e uma carnificina de proporções épicas está iminente.
Centenas de fitas cassetes com torturas e assassinatos são encontradas em uma casa abandonada. E tudo isso acaba revelando uma década inteira do terror de um serial killer, se tornando uma perturbadora coleção de provas criminais que jamais foi vistas.
Em São Francisco vive Helen Hudson (Sigourney Weaver), uma psiquiatra criminal que é especialista no comportamento de grandes serial killers mas sofre de agorafobia desde que foi atacada por um deles. Juntamente com M.J. Monahan (Holly Hunter), uma inspetora de polícia, ela luta contra o tempo para deter um serial killer que é discípulo do seu agressor e copia em seus crimes o modus operandi de famosos serial killers do passado.