Evelyn est gravement malade. Afin de la soustraire à la mort, son mari David choisit de les soumettre ensemble à la cryogénie. Lorsqu'ils se réveillent en 2043, soit plusieurs siècles plus tard, dans un laboratoire à l'abandon, David comprend qu'un choc thermique ne suffit pas à duper la grande Faucheuse.
Lors d'un colloque d'astronomie, le professeur Barbenfouillis propose à ses confrères d'organiser une expédition sur la Lune. Son idée est de s'y faire envoyer à l'aide d'un obus spatial qui sera propulsé au moyen d'un canon géant. Le lancement réussit et les six savants embarqués découvrent que la lune est habitée par une population locale, les Sélénites, et sont faits prisonniers.
Les (més)aventures de BURN·E, un petit robot chargé de réparer une lampe de l'Axiom parallèlement aux péripéties de WALL·E et EVE dans les coursives du vaisseau spatial...
Le film est librement inspiré de la pièce de théâtre éponyme de Jules Verne et Adolphe d'Ennery.
Le docteur Frankenstein essaie de créer l'être parfait.