Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!
En buss på veil til et fengsel får en ny rute, mot Detroits Precinct 13, på grunn av en farlig vinterstorm. Vel fremme må Marion, Beck og Anna, de kriminelle fra bussen, samarbeide med den emosjonelt ustabile Jake, en politimann gjemsøkt av sin fortid, da de angripes av en gruppe armerte menn.