Jaunas daktaras Vatsonas grįžta iš Afganistano į gimtąjį ūkanotąjį Londoną. Jam reikalingas nebrangus būstas. Ir štai, bičiulio parekomenduotas, jis apsigyvena nedideliame name Baker Street gatvėje, kuriame šeimininkauja miela keistoka pagyvenusi ponia Hatson. Ten yra ir kaimynas - kažkoks ponas Šerlokas Holmsas. Tai labai paslaptingas ir įtartinas tipas: pas jį lankosi valkatos ir banditai, o kartais policininkai ir kilmingi ponai. Kas jis? Daktaras nežinioje...
Naujausiame “Šerloke Holmse” garsiausias istorijoje seklys Holmsas kartu su artimiausiu draugu Vatsonu stoja į kovą, reikalaujančią rimto fizinio ir protinio pasiruošimo. Juk jų priešas kelią grėsmę visam Londonui… Juostoje pagrindiniu seklio priešu taps okultizmu besidomintis lordas Blekvudas, kurį vaidina Markas Strongas.
Garsiausias ir sėkmingiausias visų laikų detektyvas Šerlokas Holmsas pakviečiamas susitikti su karaliene. Kartu su juo, be abejo, atvyksta ir jo ištikimasis padėjėjas, daktaras Vatsonas. Jų vizito metu nutinka neįtikėtinas dalykas: tiesiog Bekingemo rūmuose įvykdoma žmogžudystė. Lyg to būtų maža, nusikaltėlis palieka itin įžūlų raštelį, kuriame žymiajam detektyvui pateikia ultimatumą: arba Holmsas išsprendžia nusikaltimo mįslę, arba po keturių dienų bus nužudyta pati karalienė. Nusikaltėlis tiek įžūlus, kad netgi atvirai pasirašo raštelį: profesorius Džeimsas Moriartis (aktorius Ralph‘as Fiennes‘as). Ištikimieji bendražygiai turi mažiau nei šimtą valandų, kad išnarpliotų profesoriaus paliktas užuominas. Vyrukai pasiraitoja rankoves ir imasi darbo. Šaunųjį britų duetą vaidina komedijos meistrai Will‘as Ferrell‘as ir lietuvių kilmės John‘as C. Reilly‘is, kuriems tai bus trečias bendras filmas.