Ben klarer ved et uhell å sette Omnitrixen på Selvødeleggelsesmodus og den vil ødelegge universet vis den ødelegges. Tetrax og vennen hans Gluto tar med Ben og Gwen ut i verdensrommet for å finne Omnitrixens skaper Azmuth for få deaktivert Omnitrixens Selvødeleggelsesmodus.
Susan Murphy (Reese Witherspoon) fra California blir helt ut av det blå truffet av en meteor dekket av utenomjordisk gørr på bryllupsdagen sin. På mystisk vis vokser hun og blir 15 meter høy. Militæret rykker ut og klarer å fange Susan. De tar henne med seg og sperrer henne inne i et hemmelig statlig anlegg. Her får hun et nytt navn, Megarella, og holdes fanget sammen med en lurvete gruppe av monstre; den briljante Dr Cacherlach (Hugh Laurie) med insekthode, den tøffe halvt ape - halvt fisk med navnet The Missing Link (Will Arnett), den geléaktige og uknuselige B.O.B. (Seth Rogen) og den 100 meter høye marken som de kaller Insektosaurus. Deres fangenskap blir plutselig slutt da en mystisk utenomjordisk robot lander på jorden og starter å ødelegge landet. I et øyeblikk av desperasjon blir Presidenten (Stephen Colbert) overtalt til å hyre den merkelige gjengen av Monstre for å bekjempe roboten og redde verden fra den nært forestående ødeleggelsen.
Den amerikanske astronauten Chuck Baker lander på Planet 51 og tror han er den første personen som setter sine månesko på planeten. Men til sin store overraskelse er planeten befolket av små grønne folk som lykkelig lever et vanlig liv. De har kun en eneste frykt; å bli invadert av romvesen ... slike som Chuck! Med hjelp av sin følgerobot "Rover" og sin nye venn Lem må Chuck navigere sin vei gjennom det vakre, men forvirrende landskapet til Planet 51 for å unngå å permanent havne på planetens romvesenmuseum.