Holmes et Watson sont recrutés pour escorter un jeune prince jusqu’à son pays d’origine : l’Algérie. Ce dernier est en grand danger suite au récent assassinat de son père par un consortium d’intérêts européens. Embarquant à bord d’un paquebot, l’équipe se trouve confrontée à de bien étranges passagers : une jeune chanteuse avec un mystérieux répertoire à chansons, deux archéologue intrigants, une vieille femme armée d’un révolver, un Stewart énigmatique, un lanceur de couteaux et ses deux amis…

Pendant la seconde guerre mondiale, Sherlock Holmes est appele a Washington pour enqueter sur la disparition d'un agent secret et d'un important document.

À Londres, une jeune femme, Vivian Vedder, vérifie que le charpentier a terminé le cercueil pour sa mère récemment décédée, qu'elle doit accompagner en Écosse par le train. Elle embarque, en même temps que Lady Margaret Carstairs (propriétaire du célèbre diamant "Star of Rhodesia"), son fils Ronald, Holmes (qui a été embauché pour protéger le diamant), l'inspecteur Lestrade (qui feint de partir pécher dans le Nord mais qui est lui aussi chargé de la sécurité du diamant), Watson et son ami le major Duncan-Bleek. Après le départ du train, Holmes et Watson examinent le diamant de 423 carats en compagnie de Lady Margaret et de Ronald.

Trois boites à musique fabriquées par un détenu sont vendues aux enchères. Le lendemain, le premier acquéreur, un ami de Sherlock Holmes, est tué. Le célèbre détective décide alors de mener l'enquête.

En 1947, Sherlock Holmes, depuis longtemps à la retraite, vit paisiblement dans le Sussex, avec sa gouvernante et son fils, un détective amateur. Mais la quiétude recherchée n'est que de façade... Une affaire vieille de 50 ans le hante encore et toujours. Malheureusement seuls quelques fragments sont encore vivaces : une altercation avec un époux en colère, un lien profond mais mystérieux avec son épouse fragile. Si son légendaire pouvoir de déduction n'est plus intact, et si Watson n'est plus là, Holmes va se lancer dans son ultime enquête, la plus compliquée de sa longue carrière...

Au tournant du siècle, un groupe des meilleurs enquêteurs de Scotland Yard se rencontrent pour discuter du meurtre d'une jeune femme, le quatrième d'une série connue sous le nom de "meurtres au doigt coupé", car chaque victime est retrouvée ainsi. L'inspecteur Gregson, responsable de l'enquête, informe ses hommes qu'il a l'intention de demander l'aide du célèbre détective Sherlock Holmes.

Sherlock Holmes et le docteur Watson sont sur la piste de Jack l'Éventreur. Leur enquête va les mener dans l'entourage de la famille royale, du gouvernement britannique et de la franc-maçonnerie.

Pendant la Seconde Guerre mondiale, Sherlock Holmes favorise la fuite du docteur Franz Tobel, inventeur d'un viseur novateur, et le protège des nazis qui le recherchent. Le docteur part se réfugier à Londres, et inquiet de la portée de son invention, décide de confier à quatre scientifiques connus par lui seul, une partie de son œuvre et remet à sa fiancée Charlotte une codification des noms de ces quatre hommes avant de disparaître. Holmes se met à sa recherche et très vite comprend que l’immonde Moriarty est sur les traces des quatre scientifiques.

Sherlock Holmes enquête sur une série de meurtres de prostituées et traque Jack l'Éventreur. Ses investigations le conduisent des bas-fonds du Londres victorien aux quartiers les plus huppés la capitale. Le limier démasquera finalement le coupable, fils d'un notable. S'il met en scène Sherlock Holmes, cette enquête du célèbre limier ne fait pas partie de l'œuvre originale de Conan Doyle. En effet, dans la série des Sherlock Holmes, le romancier n'avait jamais confronté son héros à Jack l'Éventreur.

Inquiet de la dépendance à la cocaïne dont souffre son ami, le docteur Watson emmène Sherlock Holmes à Vienne où il doit recontrer le docteur Freud qui va tenter de le soigner, et en même temps, essayer de résoudre un mystérieux kidnapping...

À vingt-huit ans, le détective Sherlock Holmes se lance sur les traces du tueur de plusieurs trafiquants d'opium. Il croit le tenir lorsque son principal suspect est à son tour assassiné. Désormais dans un épais brouillard de mystère et malgré l'aide précieuse d'un jeune médecin, le Dr. Watson, Holmes reste convaincu que seul l'esprit pervers et brillant du Professeur Moriarty, le plus grand criminel de l'époque, est capable de pareil machiavélisme et de brouiller les pistes avec une telle habileté. Élémentaire certes, à un détail près : Moriarty est mort. Et Holmes en sait quelque chose : il l'a tué quelques mois auparavant.

Le docteur Mortimer fait appel à Sherlock Holmes et au docteur Watson quand un de ses amis meurt soi-disant à cause d'une crise cardiaque. Cette explication ce convient pas à Mortimer car il est persuadé qu'une terrible malédiction poursuit les hommes de la famille Baskerville : un mystérieux chien se chargerait de les poursuivre et de les tuer depuis de très nombreuses années ! Ne croyant pas à cette légende, Holmes et Watson partent à la rencontre du dernier héritier des Baskerville...

Les membres d'une société secrète londonienne succombent les uns après les autres dans de mystérieuses circonstances. Lorsque vient le tour du richissime Sir James Murphy, sa veuve désespérée fait appel aux services du détective Sherlock Holmes pour qu'il découvre ce qu'il est advenu de la fortune de son défunt mari...

Sherlock Holmes prend des vacances et rend visite à son vieil ami Sir Henry Baskerville. Ses vacances se termine quand il se retrouve soudain au milieu d'un mystère double assassiner. Maintenant, il est arrivé à trouver le professeur Moriarty et le cheval Silver Blaze avant la grande finale de la coupe course de chevaux.

Sa sœur étant morte dans des circonstances étranges, ses dernières paroles étant à propos d'un "ruban moucheté" (speckled band). Une jeune femme fait appel à Sherlock Holmes, car elle craint pour sa propre vie.

Sherlock Holmes et le Dr Watson se lancent à la recherche du collier antique de Cléopâtre, qui a été volé.

Sherlock Holmes est confronté à son ennemi juré, le professeur Moriarty, dans une affaire de vengeance qui cache les activités d'une société secrète américaine.