Frida Kahlo (Salma Hayek) foi um dos principais nomes da história artística do México. Conceituada e aclamada como pintora, ela teve também um casamento aberto com Diego Rivera (Alfred Molina), seu companheiro também nas artes, e ainda um controverso caso com o político Leon Trostky (Geoffrey Rush) e com várias outras mulheres.

Contado de trás para a frente, o filme narra a busca por vingança de Marcus e Pierre, depois que Alex (Monica Bellucci), namorada de Marcus e ex de Pierre, é estuprada violentamente.

Bree Osbourne (Felicity Huffman) é uma orgulhosa transexual de Los Angeles, que economiza o quanto pode para fazer a última operação que a transformará definitivamente numa mulher. Um dia ela recebe um telefonema de Toby (Kevin Zegers), um jovem preso em Nova York que está à procura do pai. Bree se dá conta de que ele deve ter sido fruto de um relacionamento seu, quando ainda era homem. Ela, então, vai até Nova York e o tira da prisão. Toby, a princípio, imagina que ela seja uma missionária cristã tentando convertê-lo. Bree não desfaz o mal-entendido, mas o convence a acompanhá-la de volta para Los Angeles.

Vários jovens de Nova York encontram-se num salão infame e underground chamado Shortbus, onde se deparam com situações cômicas e trágicas envolvendo amor, música, política e sexo. Sofia é a terapeuta sexual que nunca teve um orgasmo e por isto fingiu durante anos para seu marido, Rob. Ela conhece Severin, uma dominatrix que tenta ajudá-la. Entre os clientes de Sofia está o casal gay James e Jamie, que começa uma relação aberta com Ceth. O filme sugere uma forma de diminuir a pressão pós-ataques terroristas de 2001 e assim reconciliar melhor as pessoas.