20 שנה חלפו ודבר לא השתנה. מייקל מאיירס שוב חוזר לרדוף את אחותו. ג'יימי לי קרטיס היא כבר לא שמרטפית מפוחדת, אלא מנהלת נוקשה של פנימיה יוקרתית בחוף המערבי, אך בלילות ובחלומות היא עדיין נערה רדופה. לא בכדי בסצנה הראשונה שהיא מופיעה על המסך היא צורחת כדי להצדיק את התואר Scream Queen. את המזכירה הראשית של הפנימיה מגלמת ג'נט לי, אמה של ג'יימי לי קרטיס בחיים ומי שגילמה לפני 39 שנה את הקורבן בסצנת המקלחת ב"פסיכו", הסרט שהשפיע על ג'ון קרפנטר ליצור את "ליל המסכות" הראשון. כפי שניתן להבין מתפקד הסרט גם כחידון טריוויה של ז'אנר האימה, ומכיוון שבין מפיקי הסרט נמצא גם "נער הפלא" החדש של הוליווד קווין וויליאמסון ("צעקה", "דוסון קריק")
לפני שש שנים, מייקל מאיירס הטיל אימה על הדונפילד, אילינוי. הוא ואחייניתו, ג'יימי לויד, נעלמו.ג'יימי נחטפה ע"י כמה דראודים רשעים שמגנים על מייקל מאיירס. וכעת, שש שנים מאוחר יותר, ג'יימי ברחה לאחר שילדה בן למייקל. היא בורחת להדונפילד כדי למצוא את ד"ר לומיס על-מנת שיעזור לה.בינתיים, המשפחה שאימצה את לורי סטרוד גרה בבית משפחת מאיירס הנמצא תחת מעקב של מאיירס.זוהי הקללה של ת'ורן ששולטת במייקל וגורמת לו להרוג את כל משפחתו. וזה תלוי בטומי דויל, הילד מליל המסכות ובד"ר לומיס להציל את כולם.