Robert Neville (Will Smith) on suurepärane teadlane, kuid isegi tema ei olnud võimeline peatama kohutavat viirust, mis oli pidurdamatu ning inimeste endi loodud. Tänaseks on Neville ainus ellujäänud inimene New Yorkis, kuna mingil põhjusel oli mees viiruse vastu immuunne. Iga päev elab ta lootuses leida teisigi ellujäänuid. Ent ta ei ole üksi. Katkus muteerunud ohvrid peidavad end pimeduses, oodates kuni Neville teeb lõpuks saatusliku vea...
Raccoon City elanikkonnast on vabastatud surmav viirus. Alice (Milla Jovovitš), üks biokeemilises katastroofis ellujäänutest, asub selle laastatud linna südames. Pärast tema geneetikat muutnud eksperimente on tal nüüd üliinimlikku jõudu, meeli ja osavust. Need ja muud oskused on need, mida peab kasutama see, kes soovib selles uues seikluses ellu jääda. Koos teiste ellujäänutega peab ta põgenema üha ohtlikuma Raccoon City eest. Oma eesmärgi saavutamiseks peavad nad võitlema Umbrella Corporationi jõudude, nende laborites loodud vägivaldsete biotehniliste olendite, linna vaevavate zombidega ja lõpuks nende loomingu kõige kolossaalsema ja surmavamaga: Nemesis.