Po udalostiach z Avengers: Endgame sa Spider-Man stretáva s celkom novou zodpovednosťou. Vo svete, ktorý sa navždy zmenil, však naňho číhajú aj nové hrozby. Peter sa s priateľmi vyberie oddýchnuť si na prázdniny do Európy, no Nick Fury sa ho snaží presvedčiť, aby sa pridal k novému superhrdinovi menom Mysterio v boji proti záhadným Elementálom. To je však úplný opak toho, čo chce Spider-Man...
Mladý chlapec, ktorý bojuje s rakovinou, píše listy Bohu, ktorými sa dotýka životov vo svojom okolí a v komunite a vzbudzuje nádej v každom, s kým príde do kontaktu. Nič netušiaci náhradný poštár s vlastným pohnutým životom sa čítaním listov zapletie do chlapcovej cesty a jeho rodiny. Inšpirujú ho, aby hľadal lepší život pre seba a vlastného syna, ktorého stratil kvôli závislosti od alkoholu. Príbeh o tom, čo sa stane, keď sa cesta viery jedného chlapca skríži s hľadaním zmyslu života jedného muža - a výsledkom je transformačná cesta, ktorá sa dotkne životov všetkých okolo nich.
Vývoj svetových dejín môže ovplyvniť „liek“, ktorý dokáže premeniť mutantov na obyčajných ľudí. Mutanti majú po prvý raz možnosť zvoliť si svoju budúcnosť – buď si zachovajú svoju výnimočnosť, ktorá je však príčinou ich izolácie a odcudzenia od ostatných, alebo sa svojich schopností vzdajú a stanú sa normálnymi ľuďmi. Protichodné názory vodcov mutantov, Charlesa Xaviera, hlásajúceho toleranciu, a Magneta, podľa ktorého prežijú len tí najsilnejší – sú podrobené poslednej skúške a rozpútajú vojnu, ktorá má všetky boje definitívne ukončiť.
Vo svete zničenom vírusovou infekciou Alice pokračuje vo svojej ceste hľadania preživších. Jej boj na život a na smrť s Umbrella Corporation sa prehlbuje, no Alice dostáva pomoc od starého priateľa. Nový vodca sľubuje bezpečie pred nemŕtvymi a zavedie ich do Los Angeles. Keď však dorazia, mesto je plné tisíckami infikovaných monštier a Alice so svojimi priateľmi vstúpia do smrtiacej pasce.
Dan Sanders sa kvôli práci presťahuje aj s rodinou z Chicaga do oregonských lesov, kde má dohliadať na stavbu zdanlivo ekologického projektu. Spočiatku si myslí, že najväčším problémom pre neho budú rozmaznaná manželka a pubertálny syn, ktorý má z prírody panickú hrôzu. To však ešte netuší, že sa kvôli svojej novej funkcii stal nepriateľom č. 1 pre všetky miestne zvieratá, ktoré sa nehodlajú svojho domova vzdať bez boja! Divoké stvorenia z miestnych lesov strpčujú Danovi život na každom kroku. Ničia jeho prácu, rodinný život aj oblečenie. Zúfalo sa bránia útokom perfektne organizovanej zvieracej armády.