Der Schweizer Wissenschaftler Albert Hofmann entdeckt im Frühjahr 1943, mitten im Krieg, in seinem Basler Forschungslabor per Zufall eine bisher unbekannte Substanz. Nach einem gewagten Selbstversuch begreift er schnell, dass er es mit einem extrem potenten Wirkstoff zu tun hat - einer rätselhaften Substanz die unsere Wahrnehmung verändert: LSD. Zu diesem Zeitpunkt weiss er noch nicht, dass sein Sorgenkind, wie er die Substanz später nennt, die Welt verändern wird. 'The Substance' erzählt die LSD-Story von ihren Anfängen bis heute.

In Donick Carys Dokumentarfilm lassen Schauspieler, Comedians und Musiker die Zuschauer an ihren tatsächlich passierten Trips teilhaben. Die Stars stellen Szenen nach oder sie werden durch surreale Animationen visualisiert, um so die Halluzinationen für jeden nachvollziehbar zu machen. Dabei geht es nicht nur um die Drogenerfahrung an sich, sondern auch um die Vor- und Nachteile, Geschichte und Zukunft, Wissenschaft und Einflüsse von Halluzinogenen auf die Pop-Kultur.