Passaram 28 semanas desde os incidentes que causaram o caos em toda a Grã-Bretanha - um vírus infectou a sua população, transformando-os em criaturas moribundas e esfomeadas por carne humana, conhecidos por os infectados. A NATO, liderada pelos EUA, fez de tudo para extinguir o vírus e encarrega-se em repovoar o país. Mas este vê-se agora ameaçado por uma suposta infecção de uma mutação mais resistente do vírus dentro da área de reabilitação.

Uma unidade militar especial é recrutada para lutar contra um poderoso e descontrolado supercomputador e centenas de cientistas mutantes, criaturas que se alimentam de carne humana, depois de um acidente de laboratório.

Baseado num romance de Richard Matheson, o filme tem como protagonista um homem que sobreviveu a uma praga global e agora se defende dos humanos doentes, típicos vampiros, que temem a luz e se alimentam de sangue, chamando seu nome durante à noite. Robert Morgan (Vincent Price) é o tal homem, cientista, que, imune à doença, tenta desesperadamente encontrar uma cura que possa salvar outros possíveis sobreviventes.

Desde que foi capturada pela Corporação Umbrella, Alice (Milla Jovovich) passou por várias experiências biogênicas. Ela teve seus genes modificados, o que fez com que adquirisse poderes, sentidos e agilidade sobre-humanos. Agora ela precisa retornar à cidade de Racoon, onde recebe o apoio de Jill Valentine (Sienna Guillory) e Carlos Olivera (Oded Fehr) para eliminar um vírus mortal que ameaça fazer com que todo ser humano retorne como morto-vivo.

Quando dois técnicos vão investigar um vazamento de gás tóxico, se deparam com um rato morto no "setor" onde estão, logo ficamos sabendo que o tal gás esverdeado faz parte de uma tal "Operação Doce Morte" (Sweath Death). Os caras contaminados pelo gás voltam à vida como zumbis.