Will Graham er en ekspertetterforsker som sluttet i FBI etter å nesten ha mistet livet i jakten på Dr. Hannibal Lecter. Nå etterforsker Graham en rekke grusomme mord, og innser at for å fange denne seriemorderen må han finne en vei inn i morderens tanker. Dette betyr at han må konfrontere sin fortid og tidligere nemesis, den nå fengslede Lecter.

Den sadistiske seriemorderen Carl Stargher holder til på en forlatt gård. Der har han bygget et kammer hvor han drukner sine uskyldige ofre. Når FBI får tak i ham, befinner en kvinne seg fortsatt i cellen - og hun har bare 40 timer igjen å leve. Hun og et team av psykologer har utviklet et høyteknologisk virkemiddel som lar Cathrine komme inn i underbevisstheten til folk. Nå må hun dykke ned i den ekle underbevisstheten til Carl for å redde en ung jente.

FBI-agenten Peter Strahm var nær ved å avdekke omstendighetene rundt seriemorderen Jigsaw, men måtte lide en smertefull død i en av de utspekulerte dødsfellene. Politietterforsker Hoffman er arvtakeren som har startet et nytt djevelsk spill i Jigsaws ånd. Denne gangen blir en hensynsløs kundebehandler i et forsikringsselskap og hans seks medhjelpere, som leter etter klientenes svakheter, satt på prøve. Da FBI stadig kommer nærmere sannheten om Hoffman og hans dødelige spill, tvinges han opp i et makabert hjørne med få utveier.