Disposto a criar as raparigas perfeitas, o Professor utilizou na sua fórmula secreta ingredientes como açúcar, temperos e um ingrediente secreto chamado Elemento X. De suas experiências nasceram As Powerpuff Girls, que passam a dedicar suas vidas a proteger a cidade de Townsville dos vilões que a atormentam periodicamente.

No Rio Amazonas, um grupo encontra a Megapiranha, uma espécie pré-histórica, que supostamente morreu há milhões de anos e ainda vive isolada num afluente do rio. Mas através da interferência humana no ambiente local, as megapiranhas conseguem escapar de seu local isolado, matando todos que cruzam seu caminho, indo em direção da Flórida, no auge da temporada turística...