Det sies at hunden er menneskets beste venn, men hva hvis hundens menneske er en skikkelig drittsekk? Reggie (Will Ferrell) er en naiv og optimistisk border terrier som elsker eieren sin Doug (Will Forte). Den hensynsløse eieren forsøker å kvitte seg med Reggie for alt det er verdt, og forlater ham inne i bykjernen av New York, langt hjemmefra. Her møter Reggie, nå en uviten løshund, nye venner med samme skjebne. Sammen med en boston terrier (Jamie Foxx), en australsk gjeterhund (Isla Fisher) og en grand danois (Randall Park) legger Reggie ut på en reise hjemover for å ta hevn på sin neglisjerende eier.

Alt hun drømmer om er et normalt liv, men etter skandalen på skoleballet sliter Prinsesse Margrethe med å opprettholde sin perfekte fasade og samtidig takle familiedrama.

Vi får igjen besøke George Banks, som igjen får nye overraskelser i livet sitt. Han skal bli bestefar, og på toppen av det hele får han vite at han skal bli far igjen!