Juno MacGuff er en kul, selvsikker tenåring som tar en ni måneder lang rundtur i de voksnes verden på grunn av en ikke planlagt graviditet og bestemmer seg for å finne de perfekte foreldrene til babyen sin. Med hjelp fra sin sjarmerende, beskjedne kjæreste, en forståelsesfull far og en nøktern stemor velger Juno ut et velstående ektepar som gleder seg til å adoptere sitt første barn.
Gymnas-eleven Sarah, føler seg utenfor og ensom på skolen, inntil hun blir kjent med Nancy, Bonnie og Rochelle. Sarahs nye venner er også "outsidere", og snart er alle fire knyttet sammen i et svært spesielt vennskap. De oppdager nemlig at de har magiske evner og at de sammen kan utføre heksekunster. Dette kommer godt med når regnskapet med skolen populære klikk skal gjøres opp...
Det er en helt vanlig skoledag på en helt alminnelig high-school i en helt vanlig australsk forstad. Klokken er 2.37 på ettermiddagen når en elev slepes ut fra et låst toalett med pulsåren kuttet over. Filmen skrur tiden tilbake til samme morgen, og man møter seks av skolens elever på vei til det som ser ut til å bli en helt alminnelig skoledag. Langsomt avdekkes deres hemmeligheter og konflikter, og på kryss og tvers bindes de sammen. Stykke for stykke leder handlingen frem mot avsløringen av selvmordofferets identitet.
"American Pie" følger en gruppe ungdommer gjennom et av livets mest imøtesette og ydmykende ritualer - den seksuelle debuten. Gutta prøver forskjellige, men hysteriske tilnærmingsmåter. En av dem forsøker seg på en utvekslingsstudent med katastrofalt og kringkastet resultat. Sjelden har poden vært mer forvirret og tom av selvtillit. Han vil heller aldri mer ha det samme forholdet til eplepai eller sokker...
Filmen utspilles i en amerikansk småby der innbyggerne byttes ut én etter én til følelseskalde kopier fra det ytre verdensrom. På den nedslitte skolen, Herrington High, er lærerne bitre og utbrente og skolens eneste stolthet er fotballaget. Men så begynner det å skje saker. Lærerne blir plutselig engasjerte og skoletrøtte elever begynner å lese. Men så begynner det å skje saker. Lærerne blir plutselig engasjerte og skoletrøtte elever begynner å lese. Noen elever innser at det må være romvesener som har tatt over lærernes og kompisenes kropper og de beslutter å ta opp kampen mot inntrengerne.