Landstrykeren stempler inn og skjeller ut inne i en fabrikk der innretninger som en personalmatemaskin kanskje en dag vil kunne redusere lunsjpausen til kun 15 minutter. Kastet ut i de arbeidsløses rekker, slår han seg sammen med en omstreifer (Paulette Goddard) for å jakte på lykken og en fast inntekt. Han finner ulykken som nattevakt på rulleskøyter, syngende kelner hvis hysteriske sang er uforståelig, fengselsfugl og mye mer. Til slutt, når Landstrykeren og omstreiferen går arm i arm mot en usikker fremtid, vet vi at de verken har funnet lykken eller en fast inntekt, men noe mye mer verdifullt; hverandre.

Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!

Agent 47, alias Hitman, er en genetisk skapt, følelseskald drapsmaskin. Hans egenskaper er dødelig grasiøsitet, stålsikker presisjon og en resolutt yrkesstolthet. Agent 47 får som alltid et oppdrag fra "The Agency". Men denne gangen blir jegeren den jagede når han innblandes i et politisk bedrageri. Både Interpol og det russiske militæret jager ham gjennom øst-europa, mens han prøver å finne ut hvem som lurte ham inn i dette og hvorfor. Hitman er basert på de populære dataspillene ved samme navn og handler om en leiemorder som går under navnet; Agent 47.