I en amerikansk ørkenby samler familier fra hele landet seg for et Junior Stargazer-konvent. Blant disse en enkemann og alenefar (Jason Schwartzman), en filmstjerne (Scarlett Johansson), en barneskolelærer med hele sin klasse (Maya Hawke) og mange mange fler.

For første gang dukker det populære tegnefilmparet opp i en helaftens spillefilm. Katten Tom og musa Jerry ble skapt på 40-tallet av William Hannah og Joseph Barbera, og essensen i den lange rekken av tegnefilmstubber var den evige konflikten mellom ondskapen og uskyldigheten. I denne langfilmen slår Tom & Jerry seg sammen for å drive et felles korstog mot verden. Nytt er det også at Tom & Jerry har stemmer, de er i stand til å føre en dialog. Tom og Jerry mister sitt hjem og havner på gata. Sammen med et par vennligsinnede bikkjer passer de på hverandre for alle de farer som truer i storbyjungelen. De møter ungjenta Robyn Starling som har flyktet fra sitt fosterhjem hos den skrekkelige Tante Figg. Hennes far skal være omkommet i et snøras i Tibet.