On möödunud kaks aastat sellest, kui vaikne Peter Parker lahkus oma suure armastuse tõttu Mary Jane Watsonist ja otsustas jätkata oma ämblikmehe kohustuste täitmist. Peetrusel tuleb silmitsi seista uute väljakutsetega, kui ta võitleb oma võimete kinkimise ja needuse vastu, tasakaalustades tema kaks identiteeti: tabamatu superkangelane Ämblikmees ja tudeng. Suhted inimestega, keda ta kõige rohkem armastab, on nüüd võimeline paljastama võimsa mitmekäelise kaabaka ilmumisega Kaheksajalg, "Dok Ock. Tema meelitus MJ-le kasvab veelgi, kui ta võitleb sooviga salajasest elust loobuda ja oma armastust kuulutada. Vahepeal on MJ oma eluga edasi liikunud. Ta on alustanud oma näitlejakarjääri ja tal on uus mees Tema elu Peetri suhte oma parima sõbra Harry Osborniga on purustanud Harry kasvav vendetta Spider-Mani vastu, keda ta vastutab oma isa surma eest.

Leiutaja Randall Peltzer ostab ühelt vanalt hiinlaselt armsa välimusega loomakese ja kingib selle oma pojale sünnipäevaks. Loomakese pidamisel on kolm reeglit, talle ei tohi anda vett, tuleb vältida eredat valgust, eriti päevavalgust ja teda ei tohi toita pärast keskööd. Muidugi saab juhuslikult loomake märjaks ja paljunemise tulemusel tekib veel viis Mogwaid, nii on nende loomakeste nimi. Erinevalt esimesest, on need isendid oluliselt pahaloomulisemad ja pärast kesköist söömist ja kookonitest kasvamist on valmis väikesed koletised kes kogu linna terroriseerima hakkavad. Neel musta huumorisoont omavad loomakesed paljunevad pärast basseinisattumist ja nüüd on linnaelanikud tõsise probleemi ees.

Masinad jõuavad viimaks Zeoni. Algab lahing maa saatuse üle. Samal ajal on programm Smith (Hugo Weaving) Matrixi hävingu äärele viinud. Neo (Keanu Reeves) läheb masinate linna, et seal masinatele ettepanek teha: Tema hävitab Programm Smithi, kui masinad nõustuvad inimestega rahu tegema.