In zwölf Schritten Hetero! Der Ex-Baseballer Mark wird nach einem selbstzerstörerischen Trip voll exzessivem schwulen Sex, Koks und Alkohol in das "Genesis House" eingewiesen. In dem christlichen Heim bringt die fürsorglich-energische Leiterin Gayle (brillant gespielt von Judith Light) mit viel Engagement vom "wahren Weg des Herrn abgekommene Seelen" mit Bibelstunden und einem Zwölf-Schritte-Programm auf den drogenfreien, heterosexuellen Pfad der Tugend zurück. Um Mark kümmert sie sich besonders einfühlsam; er erinnert sie an ihren eigenen verlorenen Sohn. Und tatsächlich: Der anfangs rebellische junge Mann findet zu Selbstachtung und Religion zurück. Umso argwöhnischer beobachtet Gayle die wachsende Vertrautheit zwischen Mark und dem sportlichen Heiminsassen Scott. Die beiden teilen nachts nicht nur heimlich Zigaretten.

Kaum beginnt der junge Josh sein Studium am College, steht er auch schon vor einer großen Herausforderung. Bereits in der ersten Stunde seines Philosophie-Kurses fordert der unterrichtende Professor Radisson von seinen Studenten eine Erklärung abzugeben, mit der sie die Nichtexistenz Gottes akzeptieren. Andernfalls würden sie seinen Kurs nicht bestehen. Als treuer Christ weigert sich Josh, seinen Glauben zu verleugnen. Der verdatterte Radisson fordert ihn daraufhin auf, stichhaltige Belege für die Existenz Gottes herauszuarbeiten und diese in direkten, über das Semester verteilten Debatten mit seinem Professor vorzutragen. Nur wenn es ihm tatsächlich gelingt, die Existenz Gottes nachzuweisen, wird er den Kurs erfolgreich absolvieren können.

Der Sin-Eater William Eden wandelt auf Erden und kann, als eine Art Gegenstück zur Kirche, Sünden vergeben. Geschieht dies nicht, so werden die Seelen in die Hölle geschickt, um dort ewige Verdammnis zu erfahren. Als dieser unsterbliche Anti-Priester nun dem Mentor des Priesters Alex Bernier die Sünden abnimmt, macht sich der junge Mann nach Rom auf, um den mysteriösen Tod zu klären. Hilfe erwartet ihn nicht nur von seinem alten Freund Thomas Garrett, sondern auch von dem mysteriösen Driscoll.