Scooby-Doo, Shaggy, Velma, Daphne og Fred samles nok en gang for å løse det mest fryktelig morsomme mysteriet i deres karrierer. Gjengen er på vei til en hjemsøkt øy i en sump for å undersøke spøkelset til piraten Moonscar.

Vi befinner oss i USA i ikke så fjern fremtid. Jorden har blitt overbefolket, og som et resultat har hver kvinne bare lov til å føde ett barn hver. Kaptein John Brennick er på flukt med sin kone Karen etter å ha brutt forbudet. De mistet sitt første barn, og Karen er nå gravid for andre gang. I et desperat forsøk på å krysse grensen blir Brennick fengslet og brakt til Jernfestningen; et høyteknologisk fengsel drevet av en sadistisk fengselsvakt.

En mystisk epidemi brer seg med foruroligende fart over hele verden og gjør at folk forandrer personlighet på skumleste vis. Psykiater Carol Bennell i hovedstaden Washington og kollegaen Ben Driscoll får vite sannheten om den voksende epidemien, men det er allerede snart for sent. Utbredelsen skjer så raskt at det snart er umulig å vite hvem man kan stole på. Carols eneste håp er å holde seg våken lenge nok til å finne igjen sønnen sin. Han kan ha løsningen som stanser en ødeleggende invasjon.