Филм се поново базира на врлопопуларном серијалу видео игрица и наставља тамо где је претходни део стао. Алиса (Мила Јововић), сада у скровишту у пустињи Невада, поново удружује снаге са Карлосом Оливером (Одед Фер) и Ел Џијем (Мајк Епс), као и са новим преживелима Клер (Али Лартер), К-Мартом (Спенсер Локи) и болничарком Бети (Ашнати) у настојањима да униште смртоносни вирус који прети да сваког човека претвори у зомбија и потраже правду. Откако је у заточеништву Корпорације Амбрела, Алиса је била повргнута разним биогенетичким експериментима и постала је генетски измењена; поседује супер-моћи, чула и окретност. Све те особине, па и више од тога, биће им потребне како би опстали у животу.

На Менхетну смртоносна болест коју преносе бубашвабе односи много дечијих живота па група научника после кратких истраживања проналази решење у виду нове расе џиновских инсеката, названих симболично Џудас Брид, који ће негативно утицати на размножавање заражених бубашваба. Генетски инжињеринг, играње са природом и изигравање Бога као и обично у оваквим филмовима има много теже последице него узрок због којег је решење и тражено. Тако и овог пута, након свих похвала и славе коју су (не)заслужено покупили, три године касније ентомолошкиња и њен супруг живе срећно и планирају проширивање породице, ни не сањајући да се по напуштеним тунелима старог метроа управо размножава нова раса, много отпорнија и прилагођенија својим ловцима, тј. људима. Да је само то – не би било ништа страшно, него је нова раса величине човека, уз помоћ крила може да лети изузетно брзо, а може и да понесе људску жртву и одлети са њом у своју јазбину.

Након што опаки вирус у Великој Британији уништи хиљаде живота, зидом се огради цела Шкотска из које је зараза кренула. Сви који покушају бег на месту бивају убијени. Шкотска је одсечена од света, чини се заувек. 25 година после, вирус је заборављен све до новог случаја у Лондону. Влада шаље специјалну јединицу преко зида у заборављену земљу Шкотску. Чека их разрешење велике мистерије…