Rizwan Khan, um muçulmano do bairro de Borivali de Bombaim, sofre de síndrome de Asperger (uma forma de autismo de complicada socialização de alto grau ). O adulto Rizwan casa com uma mãe solteira Hindu, Mandira, em San Francisco. Depois do 11 de setembro, Rizwan é detido por autoridades de Los Angeles que confundem sua incapacidade com "comportamento" suspeito. Depois de sua prisão, ele encontra Radha, uma terapeuta que o ajuda a lidar com sua situação e a sua aflição. Rizwan então começa uma jornada para encontrar o presidente dos EUA com o objetivo de limpar o seu nome.

O materialista e egoísta Charlie Babbit espera receber um boa herança após a morte do seu pai, com quem não fala há muitos anos, mas fica revoltado quando percebe que perdeu todo o dinheiro para um fundo em favor de Raymond, um irmão de que nunca ouviu falar e que está internado por ser autista. Decidido a contestar o testamento e dividir o dinheiro, Charlie rapta o irmão e leva-o para Los Angeles de carro. Na viagem nasce um forte laço entre os dois.

David Dunn regressa a casa depois de uma entrevista de trabalho quando de repente o comboio onde viaja descarrila. David é dado como o único sobrevivente do violento acidente, sem sofrer um único arranhão. Logo depois, é contactado por Elijah Price, o misterioso proprietário de uma loja de livros de BD, que lhe dá um bizarra explicação para o sucedido e que ameaça mudar a sua vida e da sua família para sempre: a de que David será um super-herói...

Uma mistura de drama e humor negro na história de Martin (Hugo Weaving), um homem cego que acha que estão sempre lhe enganando. Na infância, ele pensava que sua mãe mentia quando descrevia as coisas e paisagens. Adulto, apesar de cego, ele virou um fotógrafo, mas continua achando que o enganam. Ele tem um relacionamento de amor e ódio com Celia (Genevieve Picot), a mulher que cuida de sua casa. Quando ele conhece e se torna amigo de Andy (Russel Crowe), surge um complicado triângulo amoroso: Andy se apaixona por Celia, mas ela tem ciúmes da amizade dos dois e trama um plano para que Martin fique decepcionado com o novo amigo.