I løpet av noen få dager blir 24 barn bortført, noe som fører til at velstående foreldre ser seg nødt til å skaffe barna sine livvakter. Til denne dramatiske virkeligheten kommer John Creasy, en utbrent og livstrett amerikansk etterretnings-agent og snikmorder. Creasy blir livvakt for ni år gamle Pita Ramos, datteren til en industrimagnat. Creasy er ikke særlig interessert i å være livvakt, men siden han ikke har noe bedre å foreta seg tar han jobben. Snart skjer det som ikke skal skje. Pita blir kidnappet, og en ustoppelig John Creasy tar opp jakten på de kaldblodige forbryterne.

En omreisende leiemorder og en selger befinner seg tilfeldigvis samtidig i en bar i Mexico City. Det skal vise seg å bli skjebnesvangert, for det fører dem nemlig opp i situasjoner de ikke i sin villeste fantasi hadde trodd ville vært mulig!

Indiana Jones (Harrison Ford) forsøker å vinne kappløpet med den smarte og vakre agenten (Cate Blanchett) i jakten på den mystiske og magiske krystallhodeskallen fra Akator. Sammen med en ung og opprørsk motorsyklist (Shia LaBeouf) og gamlekjæresten Marion (Karen Allen) legger Indy ut på et actionfylt eventyr i den velkjente, fengslende stilen til de klassiske Indiana Jones-filmene!