A busca incessante de Scrat pela bolota amaldiçoada, que dura desde tempos imemoriais, tem consequências de fazer mudar o mundo um cataclismo continental que dá origem à maior aventura de sempre para Manny, Diego e Sid. No rescaldo destes eventos, Sid reencontra a sua avó e a manada encontra perigosos piratas que estão determinados a impedi-los de regressarem a casa.

Um cientista planeia o regresso do povo asteca sacrificando donzelas que têm uma marca em suas mãos, mas que só podem ser vistas por um feiticeiro. Isso decorre da interpretação que isso faz de um antigo códice. Cantinflas é seu secretário sem noção que possui poderes sobrenaturais.