Johnny Rico se prostovoljno javi v vojsko, da bi osvojil srce očarljive Carmen Ibanez. Ko se med urjenjem zgodi tragična nesreča, Johnny spozna, da se je vojski pridružil zaradi napačnih razlogov. Ko hoče vojsko zapustiti, Zemljo napadejo orjaške žuželke, ki njegovo rojstno mesto zravnajo s tlemi. Zaradi smrti svoje družine in prijateljev se Johnnyjeva žalost prelevi v jezo in odloči se, da bo ostal v vojski ter se boril proti žuželkam. S svojo enoto odpotuje na oddaljene planete, da bi se boril proti neusmiljenemu sovražniku.

BSAA Chris Redfield prosi za pomoč vladnega agenta Leona S. Kennedyja in profesorico Rebecco Chambers z Alexanderovega inštituta za biotehnologijo, da bi trgovcu s smrtjo preprečili maščevalno širjenje smrtonosnega virusa v New Yorku.