Midt i forsøket på å legitimere sine forretningsvirksomhet i New York og Italia i 1979, søker en aldrende mafia don, Michael Corleone tilgivelse for sine synder mens han tar en unge nevø Vincent Mancini under sine vinger.

Etter at et dødelig virus utsletter hele jorden, forsøker en gruppe mennesker å forhindre at menneskerasen blir fullstendig utryddet.

Den utspekulerte seriemorderen Jigsaw herjer igjen, men denne gangen blir han forbløffende lett oppsporet av etterforsker Eric Matthews og hans team. Matthews finner fort ut at han enda en gang er en brikke i morderens syke spill. For på overvåkningskameraet oppdager Matthews til sin store redsel at hans egen sønn er fanget i en av Jigsaws grusomme feller av død og psykisk terror.

Tilbake i kampens hete – den raskt skytende, gitarspillende helten "El Mariachi" vender tilbake i Once Upon A Time in Mexico, den siste delen av regissøren Robert Rodriguez’ nådeløse westerntrilogi. Med Antonio Banderas, Salma Hayek, Johnny Depp, Mickey Rourke, Eva Mendes, Enrique Iglesias og Willem Dafoe på rollelisten er Once Upon A Time in Mexico en rykende het og actionspekket filmopplevelse utover det vanlige!

Det monderne samfunnet skiller mellom rett og galt, godt og vondt, sinne og anger. Et øyebikks selvopptatthet og sinne vil få to menn til å gå over streken. Etter hvert som viljekampen trapper opp, forandres livene deres for alltid. Begge er på randen av selvutslettelse og det eneste som føles viktig er å frarøve den andre noe verdifullt for på den måten å kreve kompensasjon for det han selv har mistet.

I et forsøk på å komme seg etter et nylig familietragedie ved å stikke til skogs på en fredelig tur, snubler eks-advokaten og hans unge sønn over en farlig leiemorder.