Lestev 49 se osredotoča na življenje gasilca Jacka Morrisona (Joaquin Phoenix), ko visi v tehtnici. V prizadevanju za reševanje ujetega državljana je Jack vržen v globok del skladišča, ki je zdaj preoblikovan v kotlo prasketajočih se plamenov, nepropustnega črnega dima in propadajočih naplavin. Izoliran od vse pomoči, se Jack bori za preživetje, medtem ko se zunaj njegovega mentorja in poveljnika ognja Mikea Kennedyja (John Travolta) bori, da bi svojega najboljšega prijatelja izživel. Medtem ko se dva moška potekata še zadnjič, Jack pregleda svoje življenje od začetka do tega groznega zadnjega trenutka.

Zgodba sledi pilotu helikopterja in reševalcu Rayu, ki s svojo ženo po katastrofalnem potresu potuje iz Los Angelesa v San Francisco, da bi skupaj rešila svojo hči. Njuno burno potovanje se izkaže zgolj za pričetek grozovitosti, ki jih je pripravila narava.