Etter å ha overlevd videregående (to ganger), er det duket for nye utfordringer for politibetjentene Schmidt og Jenko idet de må gå undercover på et lokalt college. Mens Jenko møter likesinnede på skolens fotballag, og Schmidt infilterer de bohemske kunstklassene, begynner de å stille spørsmålstegn ved partnerskapet. Nå må de ikke bare prøve å løse oppdraget sitt - de må også klare å omgås hverandre som siviliserte voksne. Men hvis de to barnslige kompisene skal ha noe håp om å modnes til ekte menn, er kanskje et år på college det beste som noensinne har hendt dem.

En sliten kaptein Jack Sparrow kastes ut på nye eventyr, og de ulykksalige vindene blåser enda sterkere enn før når et mannskap bestående av livsfarlige spøkelsespirater ledet av en gammel rival, den fryktinngytende kaptein Salazar, unnslipper fra Djevelens triangel, fast bestemt på å drepe hver pirat på havet...inkludert ham. Hans eneste håp for å overleve er å finne den legendariske Poseidons trefork, et mektig artefakt som gir eieren total kontroll over havene.

Skuespiller Vincent Chase er tilbake, sammen med Eric, Turtle og Johnny. Og de er "Back in business" med superagenten, som nå har blitt studiosjef, Ari Gold. Noen av ambisjonene deres har forandret seg, men båndet mellom dem er fortsatt sterkt, der de forsøker å navigere seg gjennom Hollywoods til tider hensynsløse verden.