鬼脸杀手仍在继续他的杀戮，这一次将跟随上部的幸存者Sam等人离开伍兹伯勒，与女记者Gale及《尖叫4》的幸存者Kirby一起开启全新的血腥篇章。
1906年，英国人类学家克里斯在中国境内东北地区的山岭中发现一个冷冻的人型怪物，并把它带上了开往欧洲的列车上。但没想到半途中怪物解冻，开始猎杀车上的所有乘客，凡是死亡的人脑浆都被吸干，模样恐怖。虽然车上的军队及时将怪物杀死，但其意识却转移到另一个人身上，于是杀戮继续进行，更可怕的是它还把已死的人变成活死人为己所用。就在事态无可逆转的情况下，幸存的乘客决定把火车销毁……
在人体内提供和控制人类能量的线粒体，在二十万年之前，已不甘寄生于人体内，伺机起义革命。二十万年之后的今天，线粒体终于找到机会，它们知道日本国立大学的生化学家永岛利明(三上博史)致力研究单细胞和DNA复制生物的技术，于是安排圣美(叶月里绪菜)与他认识，当圣美嫁了他之后，故意令圣美死于车祸。永岛利明为纪念亡妻，将她的肝细胞抽取出来培育，希望延续她的生命，线粒体由此而得到机会自由繁殖。 另一方面，线粒体亦将永岛利明的精子取出，放到安齐麻理子(大村彩子)体内，借她的子宫孕育由线粒体组成的新异形生物……
在一场事故中失去记忆的Tan，努力想要回忆起自己是谁。他一直追寻，终于发现了一点线索并指引自己回到那个朝思暮想的、温馨的家。在一处偌大的庄园中，Tan遇到了他的双胞胎姐姐Tubtim，以及从小照顾他长大的Waew。原本这是一个家人团聚、皆大欢喜的结局，但随着对家人的深入了解，Tan发现有一股黑暗中不为人知的神秘力量在笼罩着这个所谓的“温暖的家”。
许多年前，一个部落因自身的罪孽而受到诅咒，他们制造了一个陶偶，将邪恶封印在里面，抛入大海，才摆脱了诅咒。但是若有人惊扰了陶偶，封印在里面的邪恶就会卷土重来。多年以后，一群大学生因为参加电视真人秀的比赛而来到一个荒僻的小岛，一个参赛者发现了一个造型奇怪的古老陶偶，不慎弄破了它，恐怖随即蔓延在整个荒岛上……