Da David leide sin flotte San Fransisco-leilighet, var det siste han forventet (eller ville ha) en samboer. Han hadde akkurat klart å gjøre hele stedet til et totalt kaos, da en pen, men kontrollerende, ung kvinne ved navn Elizabeth plutselig dukker opp, og insisterer på at leiligheten er hennes. David antar at det har oppstått en stor misforståelsehelt til Elizabeth forsvinner like mystisk som hun kom. Å bytte låser på leiligheten fører ikke til at Elizabeth ombestemmer seg angående leiligheten, og hun begynner å komme og forsvinne som hun selv vil - mest for å vise hvor misfornøyd hun er med Davids levemåte i hennes leilighet. Overbevist om at hun er et spøkelse, prøver David å få henne til krysse over til "den andre siden".

Kan man fortsette å være venner etter at man har hatt sex? For det er akkurat det Oliver og Emily blir etter et kort, men intenst kjærlighetsmøte. I årene som kommer fører livet dem sammen gang på gang - men det er aldri rett timing for en romanse. Spørsmålet er om Oliver og Emily noensinne vil innse at de faktisk er som skapt for hverandre...

Det ser ut til at Steve (Ferrell) og Doug Butabi (Kattan) aldri kan bli kule nok til å komme på gjestelisten til nattklubben Roxbury. Det vil si, intill de en dag bokstavelig talt støter på idolet sitt, Richard Grieco (21 Jump Street) som er stamgjest på klubben. For å unngå søksmål etter kollisjonen gjør Grieco seg til venns med de himmelfalne brødrene, og tar dem med inn i den glitrende verdenen som de før bare har kunnet drømme om. Seier! Nå er det slutt på tiden hvor de uheldige Butabi brødrene var A-lags gutter i et B-lags liv... kanskje.

Det populære ordtaket "det som skjer i Vegas forblir i Vegas" fører tankene inn på ellevill festing, uhemmet pengebruk og at fornuften blir byttet ut med sjetonger. Og hvis du husker noe av det, var du antageligvis ikke der. Men hva om det som skjedde i Vegas faktisk ikke bare ble ble med deg hjem, men også truet med å snu livet ditt fullstendig på hodet. Det er hendelsene som eksploderer i en serie av utrolige konsekvenser for to sexy og totalt forskjellige fremmede i komedien What Happens in Vegas"

Jerry (Brad Pitt), en motvillig småkjeltring, har blitt stilt ovenfor to alternativer. Det første er fra sin mafiasjef som vil ha ham til å reise til Mexico for å hente en uvurderlig, antikk pistol kjent som "Meksikaneren". Alternativt kan han ende opp med en sementblokk på bunnen av havet. Det andre alternativet er fra kjæresten Samantha (Julia Roberts) som vil at han skal slutte med forbrytelser, og bli en ærlig og hederlig mann. Jerry resonerer seg raskt frem til at det er bedre å være i live med kjærlighetsproblemer fremfor det andre mer radikale alternativet. Kursen settes mot Mexico. Å finne pistolen er lett. Å få den tilbake til USA er en helt annen sak. Det hviler visstnok en legendarisk forbannelse over pistolen - en forbannelse Jerry etter hvert tror sterkt på. Især når Samantha blir tatt som gissel av leiemorderen Leroy (James Gandolfini) for å sikre at Jerry ikke ødelegger oppdraget og at Meksikaneren ender opp i gale hender.