Henry kjører rundt på veiene i USA og dreper helt vilkårlig. Menn, kvinner, barn - ingen er trygge når Henry er i nærheten. I Chicago flytter han inn hos sin gamle fengselskompis Otis, og sammen setter de skrekk i byens innbyggere med tilfeldig vold.

Med "Saw V" har vi nådd det siste, mest skremmende og utfordrende kapittelet i den blodige historien om Jigsaw og hans skrekkregime. Psykopaten og massemorderens intelligens og ondskap kjenner ingen grenser. Nesten alle som har forsøkt å oppklare mysteriet rundt Jigsaw er enten døde eller hardt og ille skamfert. Den eneste som kjenner hans hemmelighet er rettsmedisineren Mark Hoffman, og da han forsvinner starter et helt nytt spill. FBI-agenten Strahm får i oppgave å oppklare de makabre mordene, og i hans endeløse jakt konfronteres han med sin aller verste frykt?

Etter å ha blitt forlatt i den brasilianske jungelen, blir de amerikanske fotturistene ofre for en gruppe som høster organer.