Jigsaw è tornato. Il brillante e psicotico ideatore dello sterminio delle sue vittime in "SAW", è tornato per un'altra partita del suo orribile gioco con la vita o con la morte. Quando viene scoperto un cadavere, il cui assassinio riconduce alla mano di Jigsaw, il detective Eric Mathews (Donnie Wahlberg) inizia le indagini e lo cattura facilmente. Ma questo non è che un dettaglio nel nefando piano di Jigsaw. Altre otto vittime sono pronte a lottare per la vita ed è ora che Mathews si unisca al gioco…
L'infezione si svolge in un ospedale buio e isolato, dove l'errore di un medico ha portato a conseguenze disastrose per un paziente. In un ospedale la morte è a un soffio di distanza.