Após se consagrar como um dos melhores apresentadores de telejornais de San Diego, o atrapalhado Ron Burgundy embarca numa viagem ao lado dos seus amigos rumo a Nova York, onde pretendem conquistar o seu espaço numa grande empresa de comunicação chamada Global News Network.
Uma pandemia global sem precedentes resultou na evolução de uma nova espécie. Uma forma agressiva da raiva transforma o infectado em predador, viciado em violência. Um sobrevivente humano inexplicavelmente dotado com a capacidade de falar a sua nova língua lidera uma caçada ao Paciente Zero, a fim de encontrar uma cura para salvar sua esposa infectada e a humanidade.