Ennätysmäärä valkohaita muuttaa yhteen Uuden-Englannin suosituimmista turistikohteista ja saalistaa tavoilla, joita ei ole koskaan dokumentoitu. Ymmärtääkseen, miksi hait ovat siellä ja mitä se tarkoittaa Cape Codille, tutkijaryhmä tutkii ilmiötä yrittääkseen pitää ihmiset turvassa. Mutta muuttavatko hait luonnollista ekosysteemiä vai palauttavatko ne sen?
Spenglerin perhe palaa sinne, mistä kaikki alkoi - ikoniseen New Yorkin paloasemalle liittoutuakseen alkuperäisten Haamujengiläisten kanssa, jotka ovat kehittäneet huippusalaisen tutkimuslaboratorion viedäkseen kummitusten torjunnan seuraavalle tasolle. Mutta kun muinaisesineen löytymisen myötä paha voima pääsee valloilleen, on uusien ja vanhojen Ghostbustersien yhdistettävä voimansa suojellakseen kotiaan ja pelastaakseen maailma toiselta jääkaudelta.
Astreroidi nimeltään Matilda on syöksymässä maahan kolmen viikon kuluttua. Vakuutuksia myyvä Dodge Petersen ja hänen Linda vaimonsa ovat autossa ja kuulevat tämän maailmanlopun julistuksen uutisista. Sanaakaan sanomatta Linda nousee autosta ja lähtee omille teilleen. Möyhemmin kotonaan Dodge saa naapuriltaan Pennyltä hänelle osoitettuja kirjeitä. Kirjeiden joukossa on viesti Dodgen nuoruuden rakastetulta Olivialta. Yhdysvaltoihin jumiin jäänyt brittinaapuri Pennyyn haluaa vanhempiensa luokse Englantiin ja Dodge lupaa auttaa matkan järjestämisessä jos Penny auttaa häntä löytämääm Olivian. Kaksikko aloittaa matkansa ympäröivän maailman sortuessa epätoivoon. Ehtiikö Dodge vielä löytää suurimman rakkautensa tuhon kynnyksellä.
Seth Rogen, Jay Baruchel, Jonah Hill, Danny McBride, Craig Robinson sekä monta muuta julkkista ovat juhlimassa James Francon luona. Juhlivat jäävät jumiin taloon, kun sarja erikoisia ja katastrofaalisia tapahtumia vavisuttaa Los Angelesia. Maailman muuttuessa ulkopuolella, varastojen vähentyessä ja paniikin iskiessä kaveruksiin he joutuvat jättämään talon ja kohtaamaan kohtalonsa sekä ystävyyden ja anteeksiannon todellisen merkityksen. Kaikki esiintyvät elokuvassa omilla nimillään ja esittävät enemmän tai vähemmän itseään. Mukana nähdään myös mm. Emma Watson, Michael Cera, Rihanna, Channing Tatum ja Backstreet Boys.
Kurt Matheson on traumaperäisestä stressihäiriöstä kärsivä sotaveteraani, joka tajuaa, että maailmanloppu on tulossa. Luotuaan suhteen epäilyttävään Messiaaseen hän jättää tavallisen elämänsä taakseen ja aloittaa maanalaisen suojan rakentamisen ja äärimmäisen harjoittelun, minkä johdosta hän menettää kaiken ja saa ihmiset pitämään häntä hulluna. Kun hänkin alkaa uskoa siihen, jotain ihmeellistä tapahtuu, mikä saa häntä ympäröivät ihmiset miettimään, onko hän sittenkään hullu.