Reiko Asakawa è una giornalista che sta indagando sulla morte inspiegabile della propria nipote e di alcune delle sue amiche che, si dice, avessero visto il contenuto di una videocassetta esattamente una settimana prima della morte. Le ricerche la conducono in una località di vacanza dove trova la videocassetta, che contiene una serie di immagini surreali, e vedendola anch'essa diventa vittima della maledizione.

Tre anni dopo il suo ritiro dall'FBI, l'agente Will Graham viene contattato dal suo ex partner, per aiutarlo a risolvere un caso relativo ad un serial killer, noto come "Lupo Mannaro". Graham accetterà e chiederà aiuto ad Hannibal Lecter, suo vecchio nemico, la cui cattura nel 1988, aveva segnato la fine della sua carriera.

Dopo lo scontro di Chris e Jason nel granaio di Higgins Haven, il cadavere del serial killer di Crystal Lake viene portato all'obitorio della contea di Wessex, ma risorge ed uccide una guardia ed un'infermiera e torna a Crystal Lake. Il gruppo di amici formato da Paul, Jimmy, Ted, Doug, Samantha e Sara stanno andando in una casa sul lago che hanno affittato, e vicino abita la signora Jarvis con i suoi figli, Trish e il piccolo Tommy...

Una comitiva di ragazzi decide di trascorrere il weekend in una baita di campagna che, due anni prima, era stata teatro di una sanguinosa vicenda. Un maniaco con una maschera da portiere di hockey aveva assalito una ragazza e la padrona dell'abitazione. Costei credeva di averlo ucciso, ma il killer è ancora vivo e vaga nelle vicinanze. I componenti del gruppo di adolescenti vengono uccisi nei modi più impensati e più feroci così come un gruppo di malcapitati teppisti.

Alex Bernier, un giovane sacerdote newyorkese appartenente ad un antico ordine ai margini della Chiesa e quasi estinto (i Carolingi), si reca a Roma per indagare sulla misteriosa morte del suo mentore padre Dominic. Indagando assieme a Thomas Garrett (anche lui appartenente all'ordine di Alex), scopre la verità: padre Dominic è stato assassinato e l'omicida è William Eden, un "divoratore di peccati", oscuro personaggio espulso dai Carolingi, il quale, con un particolare rituale assicura, dietro lauto compenso, la purificazione dai peccati, anche i più nefandi, ai morenti che non intendono pentirsi.

Mai Takano sta cercando le risposte sulla improvvisa morte di Ryuji, le ricerche la conducono dall'ex moglie Reiko e dal figlio Yoichi, i quali sono sopravvissuti alla maledizione. Il piccolo Yoichi non parla più e sta iniziando a mostrare alcune delle abilità psichiche di Sadako. La maledizione, nel frattempo, miete altre vittime.

Spinto da un'inspiegabile raptus, un giovane originario delle Molucche viene sorpreso mentre fà strazio dei cadaveri custoditi nell'obitorio di un ospedale americano. Prima che gli infermieri possano immobilizzarlo, il ragazzo si uccide pronunciando il nome dell'isola di Kito dalla quale è, presumibilmente, venuto. Decisi a scoprire l'origine del folle gesto, dottor Chandler, l'antropologa Ridgway e la giornalista Kelly organizzano una spedizione sull'isola senza immaginare che ciò cui andranno incontro oltrepassa le più sfrenate e macabre fantasie: Kito è l'infernale regno del dottor Obrero, uno scienziato pazzo che sta perfezionando la tecnica del trapianto dei cervelli a spese di primitivi indigeni soggiogati dai sanguinari rituali pseudoreligiosi di sua invenzione.

La salma di Ryuji Takayama viene esaminata dal suo amico e rivale, il patologo Mitsuo Andou. All'interno dello stomaco di Takayama, Andou trova un bigliettino con un criptico messaggio "un regalo per te". Intanto Reiko Asakawa e suo figlio Yoichi Asakawa, moglie e figlio di Takayama muoiono in un incidente. Andou comincia ad unire i pezzi del puzzle e viene a conoscenza della videocassetta maledetta, che dà la morte dopo 7 giorni che la si è vista. Andou, disinteressato alla propria vita, dopo la morte del figlioletto, guarda la videocassetta senza curarsi troppo della maledizione. Tuttavia lo spirito vendicativo di Sadako sembra avere progetti differenti per lui.

Tommy Jarvis è cresciuto ed adesso è un'adolescente traumatizzato che frequenta una casa d'accoglienza per ragazzi con problemi psichici: il diurettore dell'istituto gli dice che loro lavorano per reintrodurre gradualmente i ragazzi nella società e permettergli di continuare una vita normale, ma purtroppo c'è qualcuno nell'istituto che uccide i ragazzi indossando una maschera da hockey e Tommy non sa se è lui che sta definitivamente perdendo la ragione o se Jason è tornato dalla tomba...

Mentre si preparano a festeggiare il Natale, le ragazze di una confraternita studentesca sono prese di mira da un maniaco che le perseguita con telefonate oscene. Non visto, il mostro si installa nella soffitta e miete la sua prima vittima. Le ricerche da parte di polizia e volontari hanno inizio, mentre la giovane Jess deve confrontarsi con una gravidanza indesiderata e un fidanzato che intende imporle le sue decisioni.

In Germania, mentre la studentessa laureata Katie Armstrong ricerca il killer cannibale Oliver Hagen per la sua tesi, diventa ossessionata dalla sua materia e alla fine si immerge in uno stile di vita simile a quello di Hagen e delle migliaia di persone come lui.