Alt ser ut til å gå strykende på Hotell Transylvania. Dracula har omsider løsnet på sine strenge "kun monstre"-regler, og har nå åpnet dørene for vanlige mennesker også. Men bak stengte kister er Drac bekymret for sitt nusselige barnebarn, Dennis, som er halvt menneske og halvt vampyr. Dennis viser nemlig foreløpig ingen tegn til å være en vampyr. Så mens Mavis har hendende fulle med et gigantisk kultursjokk når hun er på besøk hos sine menneskesvigerforeldre sammen med Johnny, samler Drac sammen kompisene sine Frank, Murray og Griffin for å gi Dennis en ekte monstertreningskurs. Men de vet ikke at Dracs gretne og ekstremt gammeldagse far, Vlad, er på vei til hotellet for å besøke familien. Når Vlad finner ut at hans barnebarn ikke er fullblods - og at mennesker nå er velkomne på Hotell Transylvania - så er det duket for bråk av monstrøse dimensjoner.

En anleggsarbeider fra New Jersey går fra å være en vanlig fyr til å bli en lovende spion når hans gamle flamme fra skolen rekrutterer ham til et spionasjeoppdrag.