Den siste mannen på jorda er ikke alene. Will Smith spiller den eneste overlevende i I Am Legend, et handlingsmettet epos som kombinerer ulidelig spenning med en urovekkende visjon av et øde og folketomt Manhattan. Den militære virologen Robert Neville er av en eller annen grunn immun mot et ustoppelig og uhelbredelig virus. Nå er han det siste levende mennesket i New York City, kanskje i verden. Men han er ikke alene. Muterte pestofre lurer i skyggene ... overvåker alle Nevilles bevegelser ... og venter på at han skal gjøre en fatal feil. Som menneskehetens kanskje siste håp har Neville nå bare én oppgave: å bruke sitt eget immune blod til å finne en motgift mot pesten. Men han vet at de er flere enn ham ... og at han snart ikke har mer tid igjen.

I en amerikansk ørkenby samler familier fra hele landet seg for et Junior Stargazer-konvent. Blant disse en enkemann og alenefar (Jason Schwartzman), en filmstjerne (Scarlett Johansson), en barneskolelærer med hele sin klasse (Maya Hawke) og mange mange fler.

En liten familie, mann, kone og sønn, har søkt tilflukt fra en pandemi i et avsidesliggende hus. Her har de klart å skape rutiner og en følelse av trygghet i en kaotisk verden. Helt til den dagen en annen desperat familie banker på døren og vil inn.