As drag queens Anthony (Hugo Weaving) e Adam (Guy Pearce) e a transexual Bernadette (Terence Stamp) são contratadas para realizar um show em Alice Springs, uma cidade remota localizada no deserto australiano. Eles partem de Sydney a bordo de Priscilla, um ônibus, tendo a companhia de Bob (Bill Hunter). Só que no caminho eles descobrem que quem os contratou foi a esposa de Anthony.

O filme retrata os primeiros anos da AIDS nos Estados Unidos, desde o início das mortes de homossexuais em São Francisco, até o descobrimento do vírus HIV. Uma comovedora e iluminadora crônica dos nossos tempos. Com um elenco cheio de nomes conhecidos, foi um dos primeiros filmes a falar da doença. Corajosa e inesquecível história, que nos fala dos desafios da ciência, da manipulação da mídia, da corrupção, do engano, da tragédia e do triunfo.