Филм прати један дан у животу неколико ликова које, а да то они не знају, повезује телевизијски квиз "Шта деца знају?" у којем се клинци такмиче против одраслих. Ерл Патриџ, некада свемоћни продуцент дотичног квиза, оболео је од рака и налази се на самртној постељи, док се за њега брине верни болничар Фил Парма. Еарлова далеко млађа супруга Линда која се за њега удала искључиво због новца и никада није била верна, тек сада швата како га воли и, суочена с грижом савести, утеху покушава да пронађе у дроги. Фил даје све од себе да услиши послењу жељу умирућег старца, да пронађе Ерловог сина Франка који се одрекао оца....

Радња филма смештена је у предграђе Оукленда где живе Маори, староседиоци Новог Зеланда. Породица Хеке је једна од многобројних које, не снашавши се у велеграду, живе од социјалне помоћи. Џејк проводи време у опијању и повременом премлаћивању супруге Бет, која на себе преузима задатак да брине о породици. А тај задатак није једноставан: најстаријег сина отац је отерао из куће право у шапе уличној банди, а млађи син завршава у поправном дому. Ћерка Грејс се од немогуће ситуације покушава спасити писањем поезије и животом у облацима, али ће управо њено суочење с животним истинама довести до драматичног финала.

"Двадесет један грам" истражује емотивно и физичко преживљавање троје људи током неколико месеци. Професор Пол Риверс (Шон Пен) и његова жена Мери (Шарлот Гејнсбург) су на самој граници живота и смрти. Он је неизлечиво болестан и чека трансплантацију срца, а она се нада да ће остати у другом стању са њим путем вештачке оплодње. Кристина Пек (Наоми Вотс) је шватила грешке из прошлости и сада је узорна супруга Мајклу и брижна мајка њиховим ћеркама. Много ниже на социјалној лествици живи бивши робијаш Џек (Бенисио дел Торо) са женом и децом, којима покушава да обезбеди пристојан живот. Након бурне прошлости, он се окреће религији. Трагична саобраћајна несрећа неочекивано повезује животе и судбине ових парова. Пол ће имати сусрет са смрћу, Кристина ће покушати да се суочи са будућношћу, а Џекова вера ће бити пољуљана. Ако било ко од њих достигне духовни баланс, то може коштати остале. Ипак, у њима ће опстати жеља за животом и урођена потреба да пруже подршку једни другима.